بحران میانسالی "داگ" و "گریف" را ترغیب می‌کند که برای بازسازی فیلم محبوب دوران نوجوانی خود، یعنی فیلم آناکوندا به جنگل‌های بارانی آمازون بروند. اما همه چیز زمانی تغییر می‌کند که یک مار آناکوندای غول‌پیکر واقعی سر و کله‌اش پیدا می‌شود و صحنه فیلمبرداری پر از هرج و مرج را به یک موقعیت مرگبار تبدیل می‌کند. فیلمی که آن‌ها برای ساختش سر و دست می‌شکنند، ممکن است به قیمت جانشان تمام شود و ...

داستان فیلم درباره‌ی پلیسی به‌نام "کلر" می‌باشد که درحال بررسی پرونده خودکشی یک مرد جوان می‌باشد. در همین حال تماس تلفنی عمو کلیف، کلر را به خانه خود در شهر بلکوود می‌آورد و …